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  • 氨基酸代谢性疾病


    先天性氨基酸代谢缺陷是利用营养疗法成功地治疗和避免并发症的一个范例。最成功的典型例子是对苯丙酮酸尿症的治疗。该病为常染色体隐性遗传。大多数患者发病机制是因苯丙氨酸羟化酶基因突变,少数患者是因缺乏在合成或再循环还原型四氢生物蝶呤(苯丙氨酸羟化酶功能必需辅因子)时所需的酶,导致肝细胞中苯丙氨酸羟化酶活性降低或完全丧失,使血苯丙氨酸不能转化成酪氨酸,而经转氨酶作用变成苯丙酮酸。部分苯丙酮酸经乳酸脱氢酶作用变成苯乳酸,部分氧化脱羟而成苯乙酸。尿中及汗液中排出这些代谢物使患儿体表及尿液呈特殊“鼠尿味”。血大量苯丙氨酸抑制酪氨酸脱羧酶活性,减少黑色素形成,导致皮肤、毛发和眼睛颜色变浅。代谢旁路产物累积可抑制L_谷氨酸脱羧酶活性,影响r氨基丁酸生成,同时苯丙氨酸及其旁路代谢产物还可抑制5羟色胺脱羧酶活性,使5一羟色胺生成减少,从而影响大脑发育。

    自1950年以来,已成功地利用含有各种必需宏量和微量营养素,而苯丙氨酸含量较低或无饮食来治疗苯丙酮酸尿症。这种饮食可保证供应机体正常生长发育所需要的正常蛋白质,但又调节苯丙氨酸水平,以避免在细胞和组织中的苯丙氨酸积累。为避免发生脑损伤,在出生最初数周内,应尽早采用低或无苯丙氨酸饮食。限制饮食苯丙氨酸可成功地防止苯丙酮酸尿症患者智力发育迟缓进一步发展。未经治疗苯丙酮酸尿症患者智商分数在10~30范围内,而经过治疗患者智商分数只比其正常未患病同胞兄妹稍低几分。低或无苯丙氨酸饮食治疗应该维持终生。有些较为罕见的高苯丙氨酸血症变异型(如涉及四氢生物蝶呤辅因子合成或再循环异常患者),可通过给以药理剂量生物蝶呤或四氢生物蝶呤,配合补充相应神经递质或其前体加以治疗。后一种疗法是为纠正因在神经递质合成中缺乏四氢生物蝶呤介导羟化反应所引起的中枢神经系统功能性后果。
    类似方法也用于支链酮酸血症又称为枫糖尿症( MSUD)。这种病是常染色体隐性遗传。支链氨基酸脱氢酶是个多酶复合体。因多个位点基因结构和表达异常,使得所有3种支链氨基酸(亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸)代谢中所需支链旷酮酸脱氢酶活性降低所致。因为代谢性不平衡和支链酮酸中间物累积,导致全身性代谢性酸中毒和威胁生命危象。在预防后遗症方面,对支链酮酸血症治疗不如苯丙酮尿症治疗成功。摄人适量糖类和脂肪可预防在禁食和疾病情况下发生组织蛋白质分解代谢,故改善慢性酸中毒,使在疾病中涉及氨基酸分解代谢途径代谢危象逆转。在丙酸血症和甲基丙二酸血症,对维生素或辅因子无反应时,可用支链氨基酸含量低天然蛋白或特殊制备支链氨基酸(缬氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸)混合代用品进行治疗。异戊酸血症是因异戊酰辅酶A脱氢酶缺乏造成,饮食限制亮氨酸可降低代谢失代偿和临床危象频率和严重性。
    限制饮食蛋白质对尿素循环缺陷所导致高氨血症是一种主要治疗方法。如有些患者因为缺乏精氨酸酶(原因是定位于6q23基因发生小片段缺失和错义突变),使得精氨酸不能分解为尿素和鸟氨酸,血、尿中精氨酸浓度增高,造成脑、肝、肾损伤。这些患者婴幼儿期应给予限制精氨酸饮食,同时保证提供必需氨基酸,年龄较大患者可给予低蛋白饮食和苯甲酸钠。补充必需氨基酸和合成低蛋白质饮食有助于减少总氮摄入量和防止高氨血症危象。
    在许多代谢失调中,补充生理或药理水平的必需或非必需营养素可纠正后天获得性营养素缺乏,或者可转化、结合、限制其他有毒代谢中间产物。在Hartnup病中旷单氨基一单羧基氨基酸在胃肠中吸收降低,并在尿中排泄增加,导致数种必需氨基酸全身缺乏,特别是合成尼克酰胺前体色氨酸,故在这种代谢紊乱中,必须保证增加摄人必需氨基酸以确保正氮平衡,还需要补充尼克酰胺。在异戊酸血症中,补充甘氨酸有助于通过N-甘氨酸酰基酶与累积异戊酰辅酶A结合而产生异戊酰甘氨酸。后者可有效地从尿中排出,有助于清除体内异戊酰基。
    同样,同型胱氨酸尿症可通过大量补充维生素B6、维生素B12、甜菜碱和叶酸等营养素以减少蓄积有毒代谢中间产物。同型胱氨酸尿症按病因可分为胱氨硫醚β合成酶(CBS)缺乏、叶酸代谢异常和钴胺素代谢缺陷而引起3种类型。胱硫醚β合成酶缺乏症为常染色体隐性遗传(基因定位于21q22.3)。因胱硫醚β合成酶缺乏或结构异常引起酶活性下降,使同型胱氨酸不能正常地经同型半胱氨酸代谢成胱硫醚,血同型胱氨酸水平增高,大量从尿中排出。而血含量增高干扰纤维及结缔组织正常结构,连接晶体与睫状体带状纤维结构紊乱和断裂,导致患者晶体脱位,继发引起青光眼、白内障、虹膜震颤和视力损害。胶原分子结构异常引起骨骼异常,血管壁弹性纤维变性;血管内皮细胞化学损伤,易导致患者血栓形成,加上神经系统海绵状变性和脱髓鞘,患者常有严重中枢神经系统损伤症状。如酶活性部分存在并且与维生素B6(辅酶)亲和力尚存,大量服用维生素B6可缓解临床症状,也称B6反应型。如酶活性完全丧失,则服维生素B6无效者,也称无反应型。饮食治疗是关键,给予低甲硫氨酸饮食,辅以L-胱氨酸。也可用低甲硫氨酸代用品。大量服用维生素B5有疗效,对维生素B6无反应者可用甜菜碱治疗。
    叶酸代谢异常所致同型胱氨酸尿症也是常染色体隐性遗传,亚甲基四氢叶酸还原酶基因定位于1p36.30。半胱氨酸甲基化变成甲硫氨酸代谢需要5一甲基四氢叶酸还原酶催化,该酶辅酶为甲基钴胺素(维生素B12),维生素B12缺乏将导致同型胱氨酸贮积,产生同型胱氨酸尿症伴巨幼红细胞性贫血。患者多有精神或运动障碍伴巨幼红细胞贫血。患者生后不久即发生智力低下、反复感染,2个月内死亡,有患儿出现巨幼红细胞性贫血、轻度神经系统症状。维生素B12和叶酸是治疗关键。


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