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  • 先天性代谢性缺陷


    也称为先天性代谢性遗传病,是遗传病的一种类型。遗传病起因与细胞遗传物质缺损,主要为基因突变或染色体畸变,故遗传病通常分为3大类:即染色体病起因于生殖细胞或受精卵染色体畸变;单基因遗传病,起自某一种基因突变;多基因或多因子遗传病,起自一对以上微效基因突变,通常还需要环境因素作用才发病。其中单基因病按其致病基因位点是在常染色体还是在性染色体上及致病基因遗传性质是显性亦或隐性,可分为常染色体显性遗传(即同源染色体上该基因一对等位基因之一突变,就可表现病状)、常染色体隐性遗传(即同源染色体上该基因一对等位基因均发生突变,才可表现病状)、性连锁显性遗传(即致病基因在性染色体上,性质是显性)和性连锁隐性遗传(即致病基因在性染色体上,性质是隐t)等4种遗传方式。而多基因遗传病没有显性和隐性之分。每对基因的作用很小,但有数量积累效应。这类疾病遗传因素在病因学中所起作用的程度不同,按遗传作用程度大小以百分率(%)来表示,称遗传力;遗传与环境因素共同作用,决定个体是否易于患病,称为易患性。

    先天性代谢缺陷是因基因缺陷导致与底物转换有关酶缺乏而引起代谢途径严重阻断的一类疾病。最早发现这类疾病是1900年英国的医师证明是黑酸尿症。目前已发现1000余种先天性代谢性遗传病,其中200多种酶异常已清楚。80%遗传方式为常染色体隐性遗传,其余为x连锁遗传和常染色体显性遗传。
    机体内一般代谢过程为:代谢底物(A)经特定细胞膜转运酶(TA)转运进入细胞内,底物(A)在一系列酶(EAi3、Esc、EcD)催化下逐步经过一系列中间产物(B、C),最后形成代谢终产物(D),同时代谢产物(D)对一定酶(如EAB)还可能有反馈抑制作用。另外在正常代谢过程中还可能存在微量代谢旁路。当控制蛋白合成基因发生突变时,正常代谢不能顺利进行,可能引起正常代谢产物(D)缺乏,代谢底物(A)堆积,中间产物(B、C)增多,代谢旁路开放,反馈抑制作用减弱等情况。这就是基因突变导致先天性代谢缺陷发病的基本机制。即遗传障碍引起表型损伤,既可是障碍之后代谢产物缺乏所造成,也可能由障碍之前代谢产物积累而发生,或兼而有之。
    先天性代谢缺陷病理损害范围有时是全身性的,有时是局部性的,这取决于底物分子的大小及理化性质,大分子物质(如黏多糖)不易扩散,故在酶缺陷时常仅堆积在某些组织、细胞或细胞器中,而小分子物质(如苯丙氨酸)则易于扩散。所以,由酶缺陷所引起堆积常弥漫至全身多种组织、细胞而引起全身性病变。
    通常只有涉及与全面和中间代谢途径有关的酶疾病才用饮食治疗。已证明与分解复杂糖脂或糖脂蛋白酶,特别是涉及中枢神经系统(如黏多糖、神经节苷脂、神经鞘脂类)先天性代谢缺陷,采取饮食治疗常无效。
    对在分解代谢途径中有毒中间产物积累进而干涉器官基本功能,或损坏某些组织先天性代谢缺陷,治疗原则是避免摄入会产生有毒代谢产物的非必需营养素,如遗传性果糖不耐症和半乳糖血症治疗。对因必需营养素在细胞中浓度过高而变为有毒,或产生有毒代谢中间产物先天性代谢缺陷,则应该限制这些必需营养素摄入量在维持机体正常生长发育的最低水平,如有高苯丙氨酸血症(苯丙酮尿症)和尿素循环紊乱导致高氨血症等。也有一些先天性代谢缺陷可用摄入量高于正常水平的必需或非必需营养素来满足其机体需要和产生疗效,如用糖类治疗糖原储积症I和用尼克酰胺治疗Hartnup病。而甲基丙二酸血症、同型胱氨酸尿症及生物素代谢和某些叶酸代谢障碍先天性代谢疾病中,只有当诸如维生素B12、维生素B6等营养素、辅因子或维生素用量达到药理学水平(而不是生理学水平)剂量时才有治疗效果,或是经非胃肠管(而不像在正常状态下经胃肠管吸收途径)才有疗效,
    在部分先天性代谢缺陷中,有效饮食疗法要求尽量少含可能有毒的营养素,而用可满足必需营养素需求人工营养素混合物来取代天然食物。这样的疾病包括:苯丙酮尿症、尿素循环紊乱、支链酮酸血症、甲基丙二酸血症和丙酸血症。在另一些先天性代谢缺陷中,酶缺失阻碍同化代谢途径,故使通常并非必需营养素成为必需营养素,或者为预防营养缺乏和临床疾病而提高饮食某些营养素。这样的疾病包括:Smith-Lemli-Optiz综合征,尿素循环紊乱,Hartnup病和在生物素酶缺乏病。而有些先天性代谢缺陷,给以药理剂量的某些特定营养素可激活另一条代谢途径,从而使在被阻断原来代谢途径中所聚集的中间代谢物得到处置。如甘氨酸用于治疗异戊酸血症和肉碱用于治疗脂肪酸β-氧化作用失调。最近,有人提出一些新型营养治疗方法,主要是改变正常代谢途径,以避免有毒化合物内源性合成和积累。如利用芥酸和油酸防止从较短链脂肪酸前体,合成链很长的脂肪酸,从而改善肾上腺白质营养不良。


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