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  • 遗传和营养交互作用


    遗传和营养交互作用影响疾病的发生和发展。有大量证据显示,随着生活水平由贫穷到富裕的转变,生活方式和日常饮食改变,影响那些依靠营养环境因素表达显性的基因遗传性。因为遗传和环境因素交互作用使冠状动脉疾病、高血压、糖尿病、高脂血症、肥胖和癌症等疾病发病率升高。

    冠心病是一种复杂的疾病,其特点为因动脉粥样硬化而引起的血管弹性逐渐丧失。此病发生与遗传和年龄有关。研究者已找到许多与调节血脂水平作用有关基因,如其中有1个基因发生突变,则血脂水平可能会受影响。这些基因突变及其后果见表13-2.但研究人员发现有决定血脂升高遗传特征的人并不一定发生冠心病。遗传学家系列研究发现,与此相关冠心病在早先几代人中较为少见。流行病学调查证实,全世界冠心病患病率有很大不同。西方国家及在过着西方生活方式的人群中,频率最高;在发展中国家群体中,其频率通常很低。美国现时发病趋势也显示出环境因素的强大效应。在20世纪中叶,冠心病死亡率逐渐增高,但随着有关知识宣传教育引起人们对饮食的注意,冠心病发病率又显著降低。当移居者从低频率国家(日本)移居到高频率地区(美国)后,冠心病发病率增高。进一步研究使人们认识到,个体遗传差异使得部分人对引起冠状动脉硬化某些环境因素(如饮食)更加易感,冠心病发生是营养素与基因相互作用的结果。西方社会人所消费食物成分和数量与其高脂蛋白血症、动脉粥样硬化症和心脏病发生有关。饮食对血脂的影响不仅涉及所消费脂肪数量,还涉及脂肪种类及糖类种类和数量。饮食性质对与血脂有关基因表达影响范围,可从影响基因转录到对基因产物翻译后修饰。当然,把这些影响与致动脉粥样硬化的过程和随后疾病联系起来,对这个领域研究者是一种挑战,人们对这些过程细节还不清楚。
    遗传和营养交互作用
    表格
    缩写:Apo,载脂蛋白;LPL,脂蛋白酯酶;IDL,中密度脂蛋白;HDL,高密度脂蛋白;HTGL,肝三酰甘油酯酶;LDL,低密度脂蛋白;LCAT,卵磷脂胆固醇酰基转移酶
    前述的肥胖,主要指单纯性肥胖已成为越来越严重的健康问题。研究发现,肥胖病因相当复杂,有明显遗传性,并与饮食和运动量有密切相关。到目前为止,已发现近20种与肥胖有关的基因,如瘦素基因、瘦素受体基因、神经肽Y基因、β3-肾上腺素能受体基因、解耦联蛋白基因等。其中,肥胖基因与肥胖关系最为密切。肥胖基因(ob基因)已在小鼠和人身上定位克隆,并发现该基因编码蛋白质瘦素(leptin)是人们一直在寻找控制体重激素。小鼠ob基因定位于第6号染色体,其编码区基因序列长度为4. 5kb,编码蛋白质含有167个氨基酸,命名为瘦素,分子量为16.0kD,是一种分泌型蛋白质,可存在于体液中。瘦素通过其受体发挥其抑制食欲,减少摄食量,促进能量消耗、抑制脂肪合成等作用,故瘦素被认为在维持体重方面有重要作用。人ob基因位于第7号染色体,长约20kb,由3个外显子,2个内含子组成,其转录区(或编码区)亦为4. 5kb,编码产物为166或167个氨基酸。ob基因有高度保守性,小鼠、大鼠和人同源性高达83%。最近研究发现,人ob基因表达产物对体重虽也有重要调节作用,但调节过程更加复杂。人体内瘦素水平升高可引起瘦素受体活性下调,即出现瘦素抵抗现象。研究结果表明,ob基因表达和表达产物功能发挥都受到饮食影响。禁食时,ob基因表达降低;而进食以后,ob基因表达增强,可能是胰岛素介导反应。在摄入能量相同的情况下,饮食构成对基因表达没有明显影响;而不同能量水平对基因表达却有明显影响,即随着能量摄人增加,ob基因表达明显增强。研究还发现饮食某些成分,如几丁聚糖、铬和多不饱和脂肪酸,可降低肥胖大鼠体内过高瘦素,即改善瘦素抵抗,并缓解因瘦素水平升高而引起代谢紊乱,对调节体重产生影响。
    糖尿病是有明显遗传倾向的多基因疾病,其发病机制十分复杂。大量资料显示,环境因素和遗传因素交互作用,共同促成糖尿病发生。糖尿病95%是2型糖尿病(2-DM)。2-DM遗传背景非常复杂,遗传表现型有很
    大异质性,其遗传模式与单基因遗传病显然不同,基本上不符合孟德尔遗传规律。而且环境因素在2-DM发病上起着十分重要、有时甚至是决定性作用。研究发现,在不同组合多种遗传缺陷背景下,多种环境因素通过对某些相关基因表达和表达产物修饰作用影响,最终导致2-DM发生。而饮食营养状况就是影响某些相关基因表达和有表达产物修饰作用重要因素。如目前有种解释2-DM发病原因假说“节俭表现型假说”就提出,早期生长发育受损害后“程序化”结果,即胎儿期和婴儿早期营养供给不足,使胰岛发育和功能受到不可逆损害,而成年后机体又暴露于高营养状态,诱发胰岛β细胞功能衰竭和胰岛素抵抗,最终导致糖耐量异常,甚至引起2-DM发生。
    该假说主要的依据是流行病学调查结果。在美国经济大萧条时期,处于经济困难的人用于购买食物的钱很少,使其把有限财力用于满足其他基本需要。美国农业部(USDA)食物消费量调查表明,美国人在这个期间每天所消费脂肪、蛋白质和能量比萧条期前、后都少。在经济萧条以后二战期间,食物供应急剧下降。USDA提供甜食物消费资料表明,此时期美国公民摄入总能量降低。不仅仅是脂肪和蛋白质摄入减少、所有主要宏量营养素都发生变化。在经济萧条和二战期间,肥胖和非胰岛素依赖型糖尿病新发病例数明显下降。另有多个调查结果显示,2型糖尿病发病率随出生时体重、身长、体重系数[ ponderal index,出生体重(kg)/身高( 立方米)]和胎盘重量降低而升高。同时人体和动物实验也证实,低出生体重者比正常出生体重者有更高的胰岛素抵抗。多种因素可引起胎儿营养不良,其中包括母亲饮食欠佳,营养储备较少,不充分胎盘血流或者营养物质通过胎盘通路缺陷。营养不良宫内环境可能通过直接影响胎儿生长和胎儿肝、肌肉等组织对胰岛素敏感性来引起胰岛素抵抗,故有关专家推测,远古时代对于生存有利的“节俭”基因适应当时食物匮乏环境而保存下来。后来环境改变,人们获取食物比较充足,先前有利于生存的基因变得有害,导致肥胖和糖耐量异常。“节俭表现型”与“节俭基因型”关系目前尚不清楚。但有证据显示早期生长发育关键时期,营养不良可能会使“节俭”基因得以充分表达,并恒久保持。而成年后,“节俭”基因的这些“节俭”表现不能充分的适应营养充足引起体重增加,导致糖耐量异常,甚至发生2型糖尿病。
    癌症是危害人类健康的主要原因。已知癌变是多阶段病理过程,是在致癌、致突变因子作用下,经过突变积累和克隆选择,最终使正常细胞转化成有充分侵袭和转移能力的癌细胞。这个过程的中心生物学事件是癌基因活化和抑癌基因灭活。饮食营养对癌基因和抑癌基因的影响一直是人们关注的热点。研究发现,细胞发生癌变的原因之一可能是DNA甲基化异常。已知基因某一区域加上甲基基团可改变其表达,而抑癌基因和癌基因活性都部分地受到甲基化控制。另外,癌基因活化和抑癌基因DNA甲基化异常还可导致控制生长及控制细胞周期等一些特定基因表达过度或表达不足。甲基化和甲基转移都与高半胱氨酸代谢途径有关。近年来研究资料显示,叶酸缺乏可引起甲基化改变及DNA和染色体损伤。叶酸参与体内多种单碳转移反应,尤其是在嘌呤、嘧啶、甘氨酸及蛋氨酸合成中单碳转移反应。蛋氨酸是体内重要甲基供体。可说叶酸是控制高半胱氨酸代谢的主要营养物质,故有关专家提出,如饮食叶酸摄入量偏低,可能会引起甲基化作用方式改变和染色体损伤危险。而这种基因表达改变损伤不但可引起与年龄相关的心智功能丧失和痴呆,还可能使罹患癌症的风险增大。最近有研究发现,叶酸在细胞甲基转移途径中并不是独立发挥作用的,而是和其他营养物质,包括维生素B6、维生素Bl。和甜菜碱等联合起作用。有人用缺乏叶酸和维生素B12的食物喂养动物,它们的基因不能够正确调控甲基化方式,其细胞或者在成熟前就脱水死亡(凋亡),或者开始迅速增殖,导致癌症发病率升高。另有报道,用低叶酸饲料喂养动物后,动物解毒能力降低,对环境致癌剂的易感性增强。上述研究结果都表明,控制甲基化方式对调控基因表达和控制细胞生长是至关重要的,而叶酸、维生素B6、维生素B12和甜菜碱摄入量不足可引起甲基化能力下降,进而在易感基因区域内改变基因表达,促进癌基因或致癌基因表达。
    也有研究者发现氧化应激可破坏抑癌基因的表达,并增大致癌基因的潜在影响力。前面提到甲基化效应不良引起基因表达也可增大氧化应激反应,使癌基因表达机会增加。研究者同时还发现在癌组织中,抗氧化剂活性降低。这种情况很可能是由基因表达改变并转向癌细胞代谢类型,导致组织氧化应激增大的结果。这些发现可有助于解释为何全球不同文化人群,维生素C、E,类胡萝卜素和黄酮类化合物摄入量不足与癌症发病率高之间的相互关系。
    另一增加罹患癌症危险性的因素是进食脂肪太多,不管是动物性还是植物性脂肪,也不管是饱和脂肪酸还是不饱和脂肪酸,都会增加致癌危险性。现已普遍接受脂肪是癌助长剂的观点,即脂肪本身并不是致癌物,不会直接引起基因突变,但过量脂肪会使带有癌基因的“潜伏癌”细胞提前进入增殖期,从而促进癌生长。不少研究结果显示,高脂饮食,特别是幼年期就进食大量脂肪,会刺激合成太多雌激素和催乳素,可使小女孩发育提前,月经初潮提早,成年后乳腺癌发病率增加。
    另外,还有不少研究结果显示,一些在食品生产、加工制作、运输过程中产生、污染化学物质,如在高温条件下烹调或加工过程中食物经高温分解产生多环芳烃类化合物(苯并芘、苯蒽),用亚硝酸钠保存食物(如腌肉)中产生亚硝胺(N-_甲基亚硝胺和N-亚硝基吡啶),食物添加剂、杀虫剂、除草剂和给予牲畜药物等等,特别是食品污染物黄曲霉毒素Bi都可影响基因结构和表达,与多种癌症的发生及发展有关。
    通过数十年的研究,已有充分证据使人们相信,在许多情况下异常基因本身并不一定都会导致疾病。至少在暴露于有害环境之前,大多数异常基因对人体健康影响很小。而人们所选择的生活方式和饮食习惯可改变基因表达方式。一些遗传因子削弱或过分表达就引发称之为“疾病”的异常表现。可以说是长期不良饮食习惯使得个体遗传需要得不到满足,基因不恰当表达导致心血管疾病、糖尿病、肿瘤等慢性病发生。




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