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  • 咖啡因生理作用和临床症状


    咖啡因生理作用和药理特性不能由单一生化机制来解释,需要进一步研究来确定最相关的作用机制,主要生化影响是对磷酸二酯酶抑制,此酶可催化环磷酸腺苷(cAMP)分解,故咖啡因可在不同组织内增加cAMP浓度。在体外实验中,仅毫克分子水平咖啡因即可明显地显示出这种抑制作用。在体内实验中,这种机制并不太重要,因为正常咖啡因摄入量仅能达到较低血浓度。

    毫克分子水平的咖啡因还可改变细胞内钙离子易位的敏感性,骨骼肌生理实验显示,患者有特异性改变细胞内钙离子贮存的功效。
    咖啡因
    近来研究较多的是对内源性腺苷的拮抗作用,此作用需要微克分子水平的咖啡因来发挥其对A1、A2和A3腺苷受体的作用,A1受体对生理浓度的咖啡因最敏感,咖啡因与它的代谢产物次黄嘌呤相比,其拮抗腺苷作用较弱。对咖啡因敏感的A1受体分布在许多组织,如脑、脂肪组织、肾脏和心脏等,而相对不敏感的A2受体分布在脑、肝脏、血小板和平滑肌。对腺苷受体的拮抗最有可能解释咖啡因生理和药理作用,这些受体可扩张动脉。促使脑动脉收缩,兴奋中枢神经系统,促进脂肪分解和血小板聚集,影响心肌收缩力,引起支气管扩张和利尿效应。对慢性长期咖啡因摄入者,A1受体敏感性下降,这可解释机体对咖啡因的耐受。然而,摄入咖啡因后观察到所有效应不能单纯由腺苷受体来解释,肯定还存在其他机制,需要做进一步探讨。
    咖啡因被摄人人体后,次黄嘌呤、茶碱和可可碱可迅速在血浆中出现,次黄嘌呤浓度可能高于咖啡因。咖啡因的生理作用实际上代表患者的咖啡因及其代谢产物累积效果。人体内两种较少的咖啡因代谢产物茶碱和可可碱的药物动力学作用是众所周知的。对咖啡因最重要的代谢产物次黄嘌呤,患者了解还很少,但这种化合物药理学作用与咖啡因很相似,某些情况下甚至可能强于咖啡因,故在评价其量一效关系时必须同时测定咖啡因和次黄嘌呤的血浆浓度,而不能仅仅分析咖啡因。
    咖啡因经常作为单一药剂补充志愿者服用来评价其临床价值,但由此观察结果来推断长期每天消费咖啡因产生作用具有局限性。因为在通常情况下,经常摄入咖啡因会对咖啡因作用产生耐受,如在体液和血流动力学范围之内摄入咖啡因后,1~4天就可产生完全耐受。
    (一)中枢神经系统,咖啡因是中枢神经系统兴奋剂,服用后会增加神经递质,如儿茶酚胺、多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素;递质,如5一羟色胺、5一氨基丁酸、乙酰胆碱和谷氨酸系统的形成和释放。健康青年人口服咖啡因3mg/kg后,血浆肾上腺皮质激素和皮质醇显著增加。
    人体一次性摄入1~5mg/kg咖啡因后,可观察到行为改变。如感觉兴奋、警觉、有力、头脑清醒、注意力集中和充满活力等,受试者在感觉厌烦和疲劳时能较好地处理工作。对9项咖啡因研究成果共同分析提示,有少数儿童在服用咖啡因和甲基黄嘌呤后出现认知功能减退和行为障碍。
    服用咖啡因后发现存在剂量依赖性入睡困难,同时伴有睡眠时间减少和睡眠质量下降,表现为自发性觉醒和不自觉肢体活动,敏感受试者在服用咖啡因6mg/kg后甚至会发生手部和肌肉颤抖,此现象由中枢神经系统兴奋引起的可能性要大于由咖啡因对肌纤维直接刺激作用的可能性。在此剂量水平下,咖啡因可引起焦虑。
    服用咖啡因超过15mg/kg,会引起失眠、头痛、情绪不稳定、神经质、不安、过度兴奋、耳鸣、肌肉抽搐和心悸,这些症状是长期过量摄入咖啡因导致中毒的部分诊断标准。动物实验中,咖啡因介导效应表现在神经内分泌改变,血清皮质醇和β-内啡肽水平增加,而血清生长激素和促甲状腺素浓度下降,在人体内这些效应部分出现在一次性大量摄入咖啡因之后,但长期慢性摄入咖啡因者仅表现边缘性或非持续性神经内分泌改变。摄人中毒剂量咖啡因(100~200mg/kg)后,会出现轻度谵妄、癫痫发作,甚至死亡。
    长期少量摄人咖啡因可导致咖啡因耐受。有些日常大量饮用咖啡的人在突然终止咖啡因摄入时会出现头痛、困倦、疲劳、焦虑等脱瘾性脑综合征,若咖啡因摄入逐渐停止,则可避免出现此症状。
    (二)心血管系统,咖啡因对心肌组织有直接兴奋作用和对脊髓迷走神经抑制共同作用决定其对心脏收缩率和收缩力的影响。由此可解释为什么会出现心动过缓或心动过速影响。咖啡因引起心律失常经常被提及,但对照实验研究没有证实在人体中有此效果。限制咖啡因摄入对自发性期前收缩者治疗并无影响。
    咖啡因通过对血管平滑肌松弛作用导致血管舒张,从而降低患者外周血管阻力,故咖啡因可小幅度地增加血流量,体外观察对冠状动脉血管舒张作用,但在体内咖啡因对冠状动脉影响仍是未知。咖啡因可导致脑动脉收缩,这可解释咖啡因治疗偏头痛的功效所在,还可减少自律性减退患者餐后低血压发生。
    摄入咖啡因1~3小时后,平均收缩压和舒张压均增加5%~10%,心率在1小时内下降5%~10%,但在此后2小时内恢复到正常,这种心血管系统改变在嗜咖啡人身上是看不到的。已有大范围流行病学调查来研究咖啡因摄入和心肌梗死发生率、心肌局部缺血所致死亡率、脑血管意外、高血压和心律不齐闯的关系。然而,没有证据表明日常咖啡因摄人和心血管疾病间有直接关系,增加咖啡因摄入量会得出相互矛盾的结果,也不能证明两者间存在有意义的相关性。
    (三)泌尿系统,咖啡因的利尿作用是众所周知的,但还没有病例对照研究来验证其功效。咖啡因通过增加肾血流量、增加肾小球滤过率、减少肾小管对钠重吸收而产生轻微利尿作用。人体一次性服用4mg/kg咖啡因可程度较轻地增加对Na+、K+、cl-的分泌,并增加尿量。咖啡因还可促进尿钙排泄,故对骨质疏松症患者是危险的因素。但也有证据表明咖啡因对全身骨密度无影响,故摄入咖啡因对骨骼健康者无威胁。
    慢性咖啡因摄入会引起对利尿作用的耐受,故在短期实验中所观察到低钾血症和尿钙增加。很难评价是否存在显著性差异。
    (四)呼吸系统:单次性摄入4mg/kg咖啡因可引起平均呼吸频率增加,但在慢性摄入者身上同样观察不到此效应。训练有素志愿者,在运动过程中给予较高剂量( 7mg/kg)咖啡因时,可通过提高肺通气量和换气量暂时性减少二氧化碳潴留。以下机制可解释此效应:咖啡因可导致支气管和肺泡平滑肌松弛,使肺血流量增加,并增加肺供氧量;咖啡因还可增加呼吸中枢对二氧化碳的敏感性;它对骨骼肌收缩力的间接影响和对心脏排血量增加也可对此效应作出解释。
    (五)消化系统:通过引起胆囊和消化管平滑肌松弛,咖啡因对消化管蠕动有微弱影响,但对食管下段括约肌影响未见报道。
    咖啡因可引起胃肠分泌功能的改变,摄入4. 8mg/kg咖啡因即可引起胃液和胃蛋白酶分泌增加,并与其血浆咖啡因水平有线性量一效关系。在小肠中,液体交换也发生改变,导致钠从净吸收到完全排泄不等。临床和流行病学研究均没有发现咖啡因摄入与胃肠疾病及患者之间有关系。
    (六)能量代谢和功能亢进效应:急性摄入咖啡因会导致基础代谢率增加5%~25%,安静和不活跃受试者与处于运动状态受试者相比,这种基础代谢率增加要大得多。对受过耐力训练受试者,这种生热反应会减少;在老人和年轻人身上也曾有关于生热反应的报道。肥胖人和消瘦人比较,这种生热反应也较少;低剂量咖啡因(200mg)与麻黄碱同服会增强麻黄碱的生热效应,这种协同作用已被用来治疗肥胖患者。
    咖啡因对血糖水平和内环境稳定无影响,但仍可显著性地增加血浆游离脂肪酸浓度,这可解释为咖啡因促脂肪分解作用。老年人(65~80岁)脂肪酸释放与年轻人(19~26岁)相比,增加幅度较少。咖啡因可提高血液循环儿茶酚胺水平从而促进患者游离脂肪酸释放。随着实验时间延长,咖啡因引起游离脂肪酸增加会产生耐受,故对肌糖原的影响是有争议的,然而,有研究表明此理论难以解释咖啡因在许多情况下引起功能亢进效应,故其是多种机制共同作用的结果。如咖啡因引起功能亢进被证实出现在剧烈短时运动时,糖原分解不受限制;而脂肪代谢是次要的。对这种短时、剧烈的锻炼来说,咖啡因对骨骼肌的直接作用很显著,这种暂时骨骼肌收缩力增强与腺苷受体无关,因为在肌肉中未发现有这种受体。对于咖啡因在运动中出现功能亢进效应还需进一步研究。
    和运动比较,营养可引起较高功能亢进效应。高糖类饮食可竞争性地抑制咖啡因引起脂肪分解作用,故也会抑制咖啡因功能亢进效应。考虑到咖啡因可提高运动员的体育成绩,世界奥林匹克委员会规定在其尿样咖啡因浓度上限为12μg/ml,超过此范围即可取消运动员的参赛资格。


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